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大約有5%的非小細胞肺癌患者(NSCLC)存在間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性。克唑替尼(Crizotinib)是第一個被批準用于治療ALK陽性的ALK抑制劑,但多數患者都會出現耐藥后疾病進展,比如中樞神經系統(CNS)病變,主要是因為藥物無法有效滲透進入中樞神經系統。新一代ALK抑制劑包括色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib)、布加替尼 (brigatinib)已經在顱內表現出更有效的抗腫瘤活性。布加替尼(brigatinib)是最新被美國食品和藥物管理局(FDA)批準使用的第二代ALK抑制劑,批準的劑量為初始90毫克,每日一次,7天之后,調整為180毫克,每天一次。本案例中的ALK陽性患者在進行克唑替尼治療后出現中樞神經系統病變(顱內病灶),隨后在接受高劑量布加替尼(brigatinib)治療后病情仍未好轉,但最終從ALK第三代抑制劑勞拉替尼( lorlatinib)治療中獲益。

確診,化療+克唑替尼

5月后腦轉

2008年1月,一位42歲的男子被診斷為四期非小細胞肺癌(包括雙肺結節、縱隔淋巴結病變、胸腔積液和肝臟病變,MRI示腦轉移陰性)。在進行ALK檢測前,他接受了化療,方案為順鉑/培美曲塞/貝伐單抗;順鉑/ vinorelbine /西妥昔單抗;埃羅替尼及白蛋白-紫杉醇/西妥昔單抗。后續熒光原位雜交檢測顯示ALK重排,于是接受了克唑替尼治療(250毫克,每日兩次),并表現出良好的療效。在2011年4月,經過5個月的克唑替尼治療后,MRI提示有腦轉移,但病人拒絕了腦部放射治療。

更換二代布加替尼,

有效控制,維持近5年耐藥

克唑替尼治療一直持續到2012年6月,在發現胸部病灶擴大后,開始用布加替尼(brigatinib治療)(劑量為240毫克,每天一次),表現出不錯的療效。經過4年多的布加替尼治療,在2016年12月,因被懷疑有癲癇發作,予左乙拉西坦(levetiracetam)治療(500毫克,每天2次),此時腦部MRI沒有顯示新的病變。但左乙拉西坦最終因為副作用被迫停藥。在接下來的幾個月,他因3次癲癇發作被予以拉莫三嗪(lamotrigine)(100毫克,每天2次)和拉科酰胺(lacosamide)(50毫克,每日2次)治療。

 

2017年5月,影像學顯示有進展的中樞神經系統病變,隨后Lacosamide劑量增加到250毫克,每天2次,病人再次拒絕放射治療或神經外科手術治療。隨后布加替尼增加至300毫克,每日1次。但2個月后發現顱內病灶療效不佳,減少至最初的劑量。

 

更換三代勞拉替尼

用藥1月,強勢逆轉

布加替尼最終停用并在2017年9月開始使用勞拉替尼(lorlatinib)治療(100毫克,每日1次)。1個月后,中樞神經系統成像顯示病灶減小了。

 

6個月之后顯示病灶持續減小。在從布加替尼過渡到lorlatinib治療后,他的系統性疾病保持穩定,甘油三酯水平仍正常但膽固醇升高至270mg / dL。

總結
克唑替尼耐藥導致中樞神經系統病

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